黄镜教授：回顾循证之路，呋喹替尼有望为晚期胃肠道肿瘤患者带来新希望
呋喹替尼是我国自主研发的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，可高选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1/2/3。基于两项大型Ⅲ期临床研究FRESCO[1]和FRESCO-2[2]，呋喹替尼于美国东部时间2023年11月8日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市；此外，继呋喹替尼于中国内地、中国澳门获批上市，2024年1月呋喹替尼于中国香港获批成为香港新药审批机制（简称“1+”机制）下首个获批在港注册使用的药物。
2024年2月6日，美国临床肿瘤学会全体大会系列会议（ASCOPlenarySeries）上重磅公布了一项在中国开展的旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗的III期临床研究（FRUTIGA研究），获得了消化道肿瘤医药领域的高度关注。
本报特邀中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授，围绕呋喹替尼在消化道肿瘤领域的成果和应用展开访谈，现整理访谈内容如下。
专家简历
黄镜教授
中国医学科学院肿瘤医院主任医师
医学博士，美国NCI博士后，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长
北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长
FDA获批：呋喹替尼
结直肠癌的循证之路
论坛报
美国东部时间2023年11月8日，呋喹替尼成功获得FDA批准；11月16日，呋喹替尼纳入NCCN结肠癌与直肠癌新版指南，用于经治mCRC的三线治疗；并在一线接受过三药化疗方案后，推荐为二线即可使用的治疗方案。在此请您为我们解读呋喹替尼的循证之路。
黄镜教授
呋喹替尼是一种高选择性的VEGFR-1/2/3激酶抑制剂，在消化道肿瘤领域的循证之路取得了重要的成果。
首先，FRESCO研究[1]是一项随机、双盲、安慰剂对照、全国多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估呋喹替尼对三线或以上标准化疗失败的mCRC的疗效和安全性，共纳入全国28家中心的416例患者，脱落率仅为1.8%。研究结果显示，呋喹替尼用于晚期mCRC三线及后线治疗的中位总生存期（OS）长达9.3个月，相比安慰剂组显著延长2.7个月，降低死亡风险35%；中位无进展生存期（PFS）达到了3.7个月，相比安慰剂组显著延长1.9个月，降低疾病进展或死亡风险74%。在既往接受过抗VEGF抗体治疗的患者中也观察到了一致的OS（HR=0.68）和PFS（HR=0.24）获益。
FRESCO-2研究[2]作为FRESCO研究的全球翻版，为呋喹替尼在欧美人群中的临床应用补充了重要证据。该研究是在美国、欧洲、日本和澳大利亚进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，纳入14个国家150个医疗研究中心691例mCRC患者。研究结果显示在中位随访11.3个月时，呋喹替尼组患者中位OS达到7.4个月，相较安慰剂组的4.8个月显著延长患者OS达2.6个月（HR=0.66，95%CI：0.55~0.80；P<0.0001），降低死亡风险34%。呋喹替尼组患者中位PFS达到3.7个月，相较安慰剂组的1.8个月显著延长患者PFS达1.9个月（HR=0.32，95%CI：0.27~0.39；P<0.0001），降低疾病进展风险68%。此外，呋喹替尼治疗组患者疾病控制率（DCR）为56%，显著高于对照组的16%。
呋喹替尼的循证根基FRESCO和FRESCO-2显示出了高度的一致性：首先是研究结果的一致性:呋喹替尼在不同地域、不同人群的结直肠癌患者中均显示出了一致的疗效和安全性。这种一致性的实现，得益于严谨的研究设计和跨区域的临床试验执行，保证了数据的可比性和可信度。
其次是获批适应证的一致性：呋喹替尼在中美均适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的mCRC患者。这一现象的背后体现了疗效的稳定性和药物靶点的精准性。
最后是推荐剂量的一致性：无论是在中国还是在国际，呋喹替尼的推荐剂量都是每日5mg。这种剂量一致性的背后，是对药物结构稳定性和疗效稳定性的深入理解。通过一系列剂量探索研究，最终得以确认5mg剂量在不同人种中均能提供良好的疗效和安全性。
在循证医学证据的支持下，呋喹替尼成功获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）结肠癌与直肠癌指南[3]，作为经治mCRC的三线治疗方案，这些里程碑的达成标志着呋喹替尼在临床实践中的重要地位。除此之外，呋喹替尼的国际化进程仍在继续践行，目前和黄医药向欧洲药品管理局（EMA）提交的呋喹替尼上市许可申请已获受理，同时和黄医药也已向日本厚生劳动省提交了新药上市申请。
呋喹替尼FDA获批，是我国原研药领域的重大突破和进展。作为中国原研药，呋喹替尼“走出国门，走向世界”，彰显了中国在药物研发和创新领域的实力和竞争力。这一成就不仅对中国医药产业具有重要意义，也为全球患者带来了新的治疗希望。随着中国原研药的不断崛起，中国在全球药物研发领域的地位和声誉将进一步提升。
呋喹替尼晚期胃癌领域再获突破
FRUTIGA研究亮相国际舞台
论坛报
本次FRUTIGA研究在ASCOPlenarySeries上重磅发布，您如何看待这一研究取得的成果和意义？
黄镜教授
FRUTIGA研究[4]（NCT03223376）是一项基于中国患者的大型随机双盲III期临床试验，其主要目的是评估呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。该研究入组标准为经一线标准治疗失败的胃癌或胃食管结合部腺癌患者，受试者按照1:1的比例被随机分入呋喹替尼联合紫杉醇治疗组或安慰剂加紫杉醇治疗组，并按照肿瘤类型（胃癌或胃食管结合部腺癌）、腹膜转移情况和ECOG评分等因素进行分层。本研究的主要终点为PFS和OS，次要终点为客观缓解率（ORR）、DCR和延长持续缓解时间（DoR）。
在今年ASCOPlenarySeries上，FRUTIGA研究进行了首次数据展示。自2017年10月至2022年7月间，一共随机入组了703名患者，共计699名患者接受了研究治疗。研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇，中位PFS分别为5.6个月（95%CI:4.6-6.4）和2.7个月（95%CI:2.7-3.5），HR0.57（95%CI:0.48-0.68），P＜0.0001；中位OS分别为9.6个月和8.4个月。研究结果表明，呋喹替尼联合紫杉醇较紫杉醇单药显著延长了PFS，疾病进展/死亡风险降低了43%。后续对亚组进行的分析显示，在所有亚组中都具有一致的PFS获益。
在其他研究终点上，呋喹替尼联合紫杉醇的治疗组对比紫杉醇单药都达到了令人欣喜的结果。两组的ORR为42.5%vs.22.4%，DCR为77.2%vs.56.3%，中位DoR分别为5.5个月（95%CI：4.6-6.4）vs.3.7个月（95%CI：3.7-4.6）。不良反应方面，3级及以上毒性增加的主要是血液学毒性，未出现新的安全性信号。
FRUTIGA试验结果证明了呋喹替尼联合紫杉醇在一线化疗失败的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中耐受性良好、安全性可控，为未来临床选择呋喹替尼联合紫杉醇方案提供了高等级的循证证据。也期待随着呋喹替尼在循证之路上的持续深耕，未来在胃肠道肿瘤领域取得更多成果，为更多患者带来希望。